Dans le sérail scientifique français, Edith Heard est une sommité. En 2012, la généticienne était nommée professeure au Collège de France, où elle opéra en qualité de titulaire de la chaire « épigénétique et mémoire cellulaire ». En 2017, elle était faite Chevalière de la Légion d’honneur, avant de recevoir la médaille d’or du CNRS sept ans plus tard. Cet été, la Franco-Britannique était élue à la tête de l’Institut Francis-Crick, au cœur de sa ville natale : Londres.
Quand on lui demande d’évoquer la maison de son enfance, Edith Heard la décrit comme le théâtre d’une perpétuelle tragédie grecque. « Mon père était ingénieur électronique chez British Rail, narre la scientifique. Il travaillait sur les signalisations. Mais il avait aussi décidé de louer les étages supérieurs de la maison. Nous, nous occupions le bas. C’était assez commun pour les familles modestes du Londres d’alors. » Même sans ces locataires, la grande demeure de l’ouest londonien aurait toujours été remplie. Née en Grèce, la mère de la petite Edith possédait une personnalité que sa fille compare à celle de Mère Teresa. « Elle accueillait des gens malades, qui venaient de Grèce pour se faire soigner à Londres. Ma mère les amenait chez le docteur, traduisait pour eux, prenait les rendez-vous, essuyait les larmes. Parfois, je devais leur laisser ma chambre. » Parmi ces cohortes mal en point, Heard se souvient d’une dame frappée de paralysie, atteinte du syndrome de Guillain-Barré qui, « comme Lazare dans la Bible » a finalement pu bouger de nouveau. Mais seulement grâce au diagnostic des médecins londoniens. Enfant, la petite Edith fut aussi marquée par la présence d’une jeune fille et de sa tante, toutes deux atteintes d’un cancer du sein. Un troisième membre de leur famille, mère de l’une, sœur de l’autre, venait d’en mourir. « Je ne savais rien ni du cancer ni des seins mais je comprenais à quel point c’était tragique que toute une famille soit affectée par la même maladie, raconte-t-elle. Un autre ami de ma mère avait un problème de vésicule biliaire. En l’opérant, ils se sont rendus compte qu’il avait un cancer du rein. Alors ils lui ont retiré le rein. Mais son épouse a refusé de lui dire qu’il souffrait d’un cancer ! Fillette, j’écoutais cette conversation et je n’en revenais pas. »
Épigénétique : un mot, plusieurs définitions
Selon Edith Heard, c’est cette jeunesse couverte de drames familiaux, hantée par la maladie et la mort, qui a fait d’elle la scientifique qu’elle est devenue, généticienne et spécialiste en épigénétique. « Ce mot est utilisé de différentes façons, précise-t-elle. Plusieurs épigénéticiens dans la même pièce donneront une définition différente de ce qu’est l’épigénétique. » L’épigénétique sur laquelle le laboratoire d’Heard à l’Institut Francis-Crick travaille « concerne tout changement d’expression génique. Toute activité génique qui est changée, qui n’implique pas un changement dans la séquence de l’ADN mais qui peut être transmis au cours des divisions cellulaires de manière stable mais réversible. »
Ce sujet, Heard en parle fréquemment pendant des heures. Pourtant, adolescente, elle ne se destinait pas à la biologie. « Mon père n’en voyait pas l’intérêt, s’amuse-t-elle. Comme j’étais bonne en maths, j’ai d’abord étudié la physique. Mais à Cambridge, il faut suivre plusieurs sujets en premier année. Alors j’ai choisi la biologie. Si j’avais étudié ailleurs, je n’aurais fait que de la physique. » Sortie de Cambridge en 1986, la jeune Edith enchaîne avec un doctorat dans le laboratoire du Imperial Cancer Research Fund. Son sujet ? Le cancer. « Comme j’y ai été confrontée très jeune, j’ai voulu comprendre d’où venait cette maladie. Je voulais que ma thèse ait un intérêt au niveau de la santé. » Durant ce travail universitaire, l’étudiante comprend notamment une chose : le cancer est une affaire de génome qui se dérègle. « Pour mon post-doctorat, j’ai décidé de passer à un sujet plus accessible car reproductible, enchaîne-t-elle. Dans le cadre du développement, les décisions génétiques changent, mais le génome ne change pas, il reste intact. Alors que dans le cancer, tout peut changer. C’est pour ça que j’ai choisi de me diriger vers la biologie du développement et de choisir un sujet qui entrait dans le cadre l’épigénétique. »
Edith Heard – Crédit BETHANY LAVIN PHOTOGRAPHY
Elle l’appelle « le X »
Ce sujet, qui deviendra le fil conducteur de sa carrière, est l’inactivation du chromosome X. Pourquoi ce choix ? « Car c’est un processus de développement essentiel chez les femelles, qui affecte tout un chromosome et dont on ne connaissait alors pas trop les règles. Mais avec les approches de génétique moléculaire et la transgénèse, je pensais peut-être faire des découvertes. » Des découvertes, Heard en fera. Mais d’abord, un rappel s’impose : le sexe biologique chez les humains est principalement déterminé par la vingt-troisième paire de chromosomes. Les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Les femmes, deux chromosomes X. Au cours du développement précoce, un de ces deux X est inactivé. « Nous savions déjà que ce processus était déclenché sur le chromosome X par un centre d’inactivation que l’on appelle le Xic, reprend Heard. Mais l’étendue de ce centre d’inactivation et son mécanisme d’action demeuraient mystérieux. » Les scientifiques savent alors où se déroule l’inactivation du X, mais pas de façon précise. A Cambridge, la jeune Edith « tombe amoureuse » d’un étudiant français, Vincent Collot. « Qui est devenu mon époux, sourit-elle. On avait le choix de faire nos post-doctorats aux States ou en France. Je trouvais ça plus intéressant d’aller à Paris. » En 1990, Heard, pas encore franco-britannique, entame son post-doctorat à l’Institut Pasteur. Elle intègre alors le laboratoire du Dr. Philip Avner, qui vient de découvrir, au sein du centre d’inactivation, un gène qui pourrait être responsable du processus d’inactivation : le gène Xist. « Il avait toutes les caractéristiques pour déclencher le processus, rembobine Heard. Je me suis demandé s’il pouvait le déclencher seul. La manière par laquelle le gène Xist exerçait ses fonctions était alors totalement inconnue. J’ai donc cherché à comprendre cela ainsi qu’à identifier la région minimale du Xic. Dans mon domaine, répondre à ces questions, c’était comme trouver le graal. »
Les années de post-doctorat d’Edith Heard sont consacrées à percer ces mystères. A terme, la généticienne touchera bien le graal, établissant notamment que le Xic est en réalité bien plus grand que le gène Xist. Pour ce faire, son laboratoire créa notamment des transgènes. « Nous avons pris de grands fragments d’ADN contenant le gène Xist, les avons clonés dans des chromosome artificielles de levure, mis dans des cellules souches embryonnaires ou des œufs fécondées de souris, se souvient la généticienne. Puis on a créé des animaux transgéniques. C’était une véritable croisade ! » Au début, quand Heard observe ce qui se trame dans les souris adultes munies du transgène, rien ne se passe. Elle décide donc d’observer si le transgène fonctionne sur un embryon. « Et là, j’ai pleuré de joie, dit-elle. Notre transgène fonctionnait dans l’embryon précoce. Après des années d’effort, j’avais enfin le résultat qu’on espérait. J’étais très émue. C’est tellement rare, ces moments de découverte majeurs ! » Heard vient de démontrer qu’un transgène de 450 kilobases est suffisant pour déclencher l’inactivation du chromosome X dans l’embryon précoce lors de la première vague d’inactivation paternelle du chromosome X. « Mais qu’une région encore plus grande était nécessaire pour déclencher l’inactivation du X lors de la deuxième vague d’inactivation, complète-t-elle. Celle qui se produit plus tard, uniquement dans l’embryon à proprement parler. »
Les domaines topologiques
Cette première grande découverte mène à deux autres. « Le fait que nous ayons besoin d’une région plus grande pour déclencher la deuxième vague nous a menés à rechercher les séquences régulatrices manquantes, développe Heard. En cherchant ces séquences, un brillantissime étudiant de mon labo a découvert ce qu’on appelle les domaines topologiques. » Le génome entier est organisé en domaines topologiques, des régions de plusieurs centaines de kilobases, « qui font comme des pelotes d’ADN et dans lesquels les gênes et les séquences qui régulent les gênes se retrouvent ensemble en trois dimensions. » La troisième contribution concerne la dynamique de l’inactivation du X au cours du développement. L’équipe de Heard est la première à montrer que le X paternel est inactivé puis réactivé dans les cellules de la masse interne qui forment ensuite l’embryon, où une deuxième vague d’inactivation a lieu « du X maternel ou paternel. » Lors de ces études, la laboratoire définit aussi les marques épigénétiques qui caractérisent les deux vagues d’inactivation. « Nous sommes tombés sur le fait que le X inactif, en fait, commence très tôt au cour du développement, ajoute Heard. Vers deux à quatre cellules. Ainsi, on a pu découvrir qu’à un moment, le X est réveillé, réactivé. Avant d’être inactivé à nouveau. On a découvert que la plasticité de cet état inactif est normale au cours du développement. » Au moment de la création de son laboratoire, le but d’Edith Heard était non seulement de déterminer quelles étaient les séquences nécessaires à l’inactivation du X, mais aussi « les facteurs permettant cette inactivation et cette mémoire cellulaire. C’est les grands sujets auxquels mon laboratoire travaille encore. » A 60 ans, la généticienne n’est pas près de partir en retraite mais sait que son nombre d’années de recherches est relativement restreint. Qu’espère-t-elle encore découvrir ? « La question fondamentale qui me fascine depuis le début est : comment faire taire des gènes ? On a récemment identifié les protéines qui entraînent cette extinction génique. J’aimerais bien savoir comment elles fonctionnent. C’est une question simple mais qui a énormément d’implications. Puis j’aimerais comprendre comment le X inactif est exactement impliqué dans les maladies, comme le cancer ou les maladies auto-immunes. Si on comprend cela, on pourra peut-être mieux les traiter. Voir, les enrayer. »
